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MET基因及其靶向藥物

發布時間:2021-12-12 10:59:25 | 來源:【藥物研發團隊 2021-12-12 】
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最新研究表明,腫瘤細胞最重要的功能僅依賴于幾個關鍵基因的驅動。MET基因可以激活多種信號通路。MET基因編碼的肝細胞生長因子受體(c-Met,屬于酪氨酸激酶)與多種癌基因產物和調節蛋白有關,參與細胞信息傳導、細胞骨架重排的調控,是細胞增殖、分化和運動的重要因素。MET基因的異常激活在腫瘤細胞增殖與侵襲中起著關鍵作用,可能成為腫瘤治療的一個關鍵靶點。

一、MET基因突變與腫瘤

肝細胞生長因子(HGF)/c-Met 信號通路在原發性腫瘤的形成及繼發轉移中起著至關重要的作用。c-Met 廣泛表達于多種人體正常組織,但在肺癌、結直腸癌、肝癌、食管癌、胃癌等腫瘤組織中呈現出異常的高表達、突變或活性改變。在肺癌、結腸癌、肝癌、直腸癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌以及前列腺癌等組織中呈現擴增和過表達等現象。在對靶向藥物治療產生抗藥性的肺癌、胃癌等腫瘤患者中也出現MET基因的擴增。

研究顯示,MET基因擴增與非小細胞肺癌患者的不良預后相關,攜帶MET基因擴增的患者總生存率較低。MET基因擴增與吉非替尼和埃克替尼患者抗藥性相關,長期接受吉非替尼治療的非小細胞肺癌患者中,惡性程度比較高的腫瘤患者的MET基因擴增率較高。

常見的MET基因異常類型主要有過表達(發生率約為25%75%)、擴增(發生率約為3%7%)MET14外顯子跳躍(發生率約為3%)MET基因擴增是EGFR-TKI的主要耐藥機制,靶向MET基因擴增的抗腫瘤藥物對使用EGFR-TKI后進展的非小細胞肺癌患者有效。

食管癌是一種侵襲性很強的惡性腫瘤,生存率低。亞洲范圍內以食管鱗狀上皮癌較為多見。但近年來發現食管腺癌(主要是胃-食管結合部腺癌)的發生率有上升趨勢。治療食管腺癌的傳統藥物和手術方法并沒有給患者帶來更多的獲益。而針對食管腺癌分子機制靶向藥物對食管腺癌的治療提供了更多幫助。

一項II期臨床試驗評估了在FOLFOX標準方案中添加MET抑制劑治療轉移性胃-食管結合部腺癌的安全性和有效性,與對照組比較,PFS有所提高。在一項對HER2耐藥腫瘤的臨床研究結果顯示,HER2耐藥與MET陽性之間的關系,表明靶向MET治療可能是克服對其他靶向治療的耐藥性的一種手段。

二、MET基因的突變形式

MET基因的突變與腫瘤的發生或發展存在因果關系,這些突變位點包括V1110IH1112Y / RF1218ID1246H / VY1248HS1254RM1268T,在散發性的乳頭狀腎細胞癌中,MET基因的突變頻率達到15%。在兒童肝細胞癌和晚期頭頸部癌癥中也證實了MET基因的突變。

除去MET的激酶結構域中的突變導致的激活外,最近MET基因外顯子14中發現了一種跳躍式突變,已經在肺癌中發現了這種突變,突變的形式可以說是多種多樣,包含點突變,缺失突變、插入突變等,這些突變都會影響到14號外顯子的剪切。

MET基因的14號外顯子跳躍式突變在肺腺癌的突變頻率是2.6%3.2%,在肺肉瘤樣癌中的頻率在2.6%31.8%。另外其他癌癥類型如胃癌(7.1%),結直腸癌(09.3%),腦膠質瘤(0.4%)都發現了MET基因的14號外顯子跳躍式突變。

迄今為止,有報道使用卡博替尼(XL184)治療16例存在MET基因14外顯子剪切突變的肺癌,顯示出了療效。

三、MET基因突變檢測

如果一份基因檢測報告顯示MET基因擴增1.5倍,使用哪種藥物更合適呢?是克唑替尼、卡博替尼或INC280更合理呢?究竟檢測出什么樣的結果才能判斷為MET基因是激活突變呢?需要說明的是,如果是MET基因的14號外顯子跳躍式突變,通過二代測序就可以檢測序列信息,就像是白紙黑字一樣是很明確的,有就是有,沒有就是沒有。

但是如何才能判斷MET基因是擴增的呢?有沒有可能是測序的系統誤差?所以一般認為MET基因至少需要擴增3倍,如果是1.5倍不能算是MET的基因擴增。原位免疫熒光雜交(FISH)檢測通過MET基因和7號染色體的熒光探針比值來判斷MET基因是否是擴增的,這個檢測算是金標準了。

如果二代基因檢測MET基因擴增1.5倍,通過FISH能證明MET基因是擴增,那么也確實擴增了,可以使用相應的靶向藥物來進行治療。非小細胞肺癌中高水平的MET基因擴增是很罕見的,MET/CEP7大于5的概率僅為0.34%

一般而言,MET基因如果發生了擴增,那么通過免疫組化(IHC)檢測MET蛋白應該是高水平的,這個對應關系很好理解。當然也不是完全絕對的,比如在未分化多形性肉瘤中觀察到MET基因的擴增,但是MET蛋白不一定是高表達的。而且有意思的是基于MET蛋白過表達篩選患者使用MET抑制劑似乎是沒有效果。

四、MET的靶向藥物

MET基因擴增往往預示著不良的預后,在胃癌中如果MET基因是擴增的,則腫瘤會表現出較差的總生存期。在乳腺癌中,接受化療的患者如果MET基因是擴增的(占比8%),則往往與遠端轉移和復發風險有關。在腦膠質瘤中,MET基因擴增與膠質瘤的侵襲性有關。

如果是高水平的MET基因擴增,則往往預示著MET可能是驅動腫瘤發生和發展的基因突變,高水平的MET基因擴增與使用克唑替尼的治療效果是有關聯的。有2例胃食管癌患者顯示是MET基因擴增,同樣觀察到對克唑替尼治療敏感。

法國的一項最新研究表明,25MET基因擴增陽性的非小細胞肺癌(大于6MET拷貝,且不管MET/CEN7的比值如何),這些患者入組接受克唑替尼治療,8周以后可以評估的病人有18人,其中7個患者部分緩解(腫瘤病灶縮小30%以上),6個患者病情穩定,另外5名患者病情進展。

五、MET基因與靶向藥物耐藥

在肺癌或結直腸癌中,MET基因擴增被認為是EGFR基因突變陽性病人對靶向藥物耐藥的原因。5%20%的非小細胞肺癌患者中出現了這種耐藥機制。如果同時使用EGFR靶向藥物和MET靶向藥物可以克服這種耐藥性。

MET基因也可以與多種基因發生融合,基于二代基因檢測技術,我們可以檢測到多種突變形式。據報道一個對化療耐藥的肺癌患者,檢測出HLA-DRB1-MET融合基因,這種融合蛋白經分析推薦了克唑替尼,顯示出非常好的治療效果,持續達8個月。

六、對MET靶向藥物的耐藥

MET基因如是14外顯子跳躍式突變,或者確定是MET高拷貝數擴增,則可以使用對應的MET靶向藥物。但目前已經發現有二次突變導致的耐藥。

第一個耐藥的原因是MET蛋白本身的突變,如D1246Y1248的突變,這些突變位點位于MET的激酶結構域,導致了MET蛋白的持續激活。

這些突變首先在細胞模型中被發現,后來在存在14號外顯子跳躍突變或MET擴增突變的肺癌中被發現,這些肺癌患者使用克唑替尼或INC280治療產生了耐藥,檢測后發現存在D1246Y1248突變。

這兩個突變對I型絡氨酸激酶抑制劑如克唑替尼、INC280是產生抗性的,但是IIMET抑制劑卡博替尼(XL184)對存在這些耐藥突變位點的MET仍然有效,為耐藥的患者提供了思路。這可能也說明,MET擴增如果最開始就使用II型抑制劑卡博替尼可能不是個好主意。

另外一種MET靶向藥物耐藥原因是激活EGFR,而且在臨床中,一名患者已經發現確實是這個原因,這種對靶向藥物的抗性通過MET--EGFR實現逃逸。如存在MET基因14外顯子跳躍式突變的患者最開始對克唑替尼敏感,后面出現了EGFR基因的L861A突變。

已有研究表明,EGFR靶向藥物耐藥的原因有一個是MET基因擴增,但現在看來癌細胞在耐藥方面其實很多時候跳來跳去,只是不要趕得太急,變成分型轉化就好了,真要是轉化為小細胞肺癌那就麻煩了。

細胞模型還發現了KRAS基因突變、BRAF基因突變,PIK3CA突變等,但是這些突變尚未在臨床中被驗證。

七、MET蛋白過表達的問題

MET蛋白過量表達通過免疫組化就可以診斷,而且似乎在很多癌癥中MET都過表達。非小細胞肺癌中50%的腫瘤過量表達MET,但是大多數情況下MET過度表達似乎并不等于MET基因是激活狀態。主要有以下幾個原因:過表達MET的許多細胞系不不顯示MET是激活狀態,也不對MET的抑制劑敏感。許多MET過表達的腫瘤不顯示MET的磷酸化。幾種通過評估MET抑制劑的臨床試驗,如果單獨基于MET表達選擇患者時已經顯示沒有效果。

盡管如此,MET過表達仍然被認為在腫瘤的進展中發揮重要作用,許多類型的癌癥中,MET過度表達與預后不良有關。有研究報道腦轉移病灶或遠端淋巴結中發現有較多MET高表達。

MET基因的這種復雜性,即在腫瘤進展的特定的空間和時間的參與性,讓科學家提出了“癌基因權宜之計”,這個是說癌基因只在特定的時間和空間才被激活,其它時候則保持靜默。但這個假說還需進一步驗證。

迄今為止,已經描述了MET受體激活的四種形式,分別是MET基因突變、HGF自分泌環、MET基因擴增和MET基因融合。這四種突變形式的頻率都很低,但在很多種類型的癌癥中被發現,因此影響的人群也不是少數。這四種突變都導致MET受體的組成性激活,也就是激酶結構域,但它們不一定都激活相同的下游信號通路。

需要注意的是有少部分患者發現同時存在兩種MET的突變形式,比如既有MET擴增也有MET14外顯子跳躍式突變。

對于MET14外顯子可以通過二代基因測序進行檢測,但對于MET基因擴增的檢測就很有挑戰性的,尤其是擴增多少倍才算是擴增,這是一個問題,原則上二代基因檢測的結果在患者參加臨床試驗時需要進行FISH驗證。很多MET靶向藥物的II期或III期臨床試驗失敗了,原因可能就是不能準確識別出哪些是真正的MET激活突變。

另外一個問題是MET抑制劑的耐藥問題,當然有些耐藥原因是可以有藥物的,如MET靶向耐藥的一個原因是EGFR激活了。在一項動物學試驗中發現,同時使用MET靶向藥物和EGFR靶向藥物,顯示出對腫瘤更好的抑制效果,即使EGFR并未過量表達的情況下仍然是如此的。

HE003的主要作用靶點是c-MetVEGFR等,如何在其臨床試驗中開展相關生物標志物和伴隨診斷研究,通過有效的生物標志物精準篩選潛在獲益人群,同時避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全風險之中,是需要我們高度關注的重要的關鍵問題。

文獻資料

1、曹蔣軍等,間質表皮轉化因子MET信號通路及其在腫瘤中的研究進展,生物工程學報,201834(3)334351

2、任玉姣等,c-Met信號通路在多種惡性腫瘤中的研究進展,實用腫瘤學雜志,201529(2)167172

3、賀曉陽等,食管腺癌分子靶向治療的研究現狀,中國臨床藥理學雜志,202137(21)29892992


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