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弘明瑞的故事

發布時間:2021-11-04 15:01:34 | 來源:【藥物研發團隊 2021年11月3日】
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慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺,COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫,可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病,是肺癌發生的高危因素,致殘率和病死率很高,全球40歲以上發病率已高達9%~10%。在我國,慢阻肺具有高患病率、高發病率、高致殘率、高致死率、高經濟負擔和低知曉率的“五高一低”特點。

慢阻肺病因不明,活動后呼吸困難是其標志性癥狀,咳嗽和咳痰是其初始癥狀和主要伴隨癥狀,尚無根治方法,藥物治療是主要手段,可以緩解慢阻肺患者的呼吸困難癥狀、提高活動耐力、減少急性發作次數和嚴重程度以改善健康狀態。而吸入藥物為慢阻肺治療的首選。常用的吸入藥物主要有支氣管擴張劑(β2受體激動劑、膽堿能受體阻斷劑)和吸入糖皮質激素兩大類。

β2受體激動劑可激動分布在氣道平滑肌上的β2受體產生支氣管擴張作用,能迅速改善哮喘患者急性發作時的呼吸困難、咳嗽等癥狀。

膽堿能受體阻斷劑可阻斷節后迷走神經通路,降低迷走神經興奮性,產生松弛支氣管平滑肌作用,能迅速改善慢阻肺患者的呼吸困難癥狀,并減少痰液分泌。

吸入糖皮質激素可直接作用于呼吸道和肺部的組織,能迅速緩解支氣管痙攣,改善哮喘、咳嗽等癥狀。有反復病情惡化史和嚴重氣道阻塞,FEV1<50%預計值的慢阻肺患者可吸入糖皮質激素。

2002年,德國勃林格殷格翰公司自主研發的噻托溴銨粉吸入劑(商品名:“思力華”)正式上市,適用于慢阻肺的維持治療,包括慢性支氣管炎和肺氣腫,伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防,改善慢阻肺患者的生活質量,能夠減少慢阻肺的急性加重。思力華成為全球首個每天只需吸入給藥一次,便可24小時有效緩解慢阻肺患者呼吸困難癥狀的吸入制劑,被譽為慢阻肺“黃金標準”治療藥物。

我們從2000年開始跟蹤德國勃林格殷格翰公司噻托溴銨粉吸入劑研究進展,并對其相關專利進行分析評估,結果表明,無論是化合物、制劑,還是吸入給藥裝置,德國勃林格殷格翰公司都對噻托溴銨粉吸入劑進行了嚴密的專利保護,形成了堅固的技術壁壘,如果進行簡單的仿制,將承擔巨大的知識產權侵權風險。如果我們要立項研發,就必須規避其專利,走仿創結合的創新發展之路。但如何規避其專利,就是我們必須邁過的門檻,必須突破其技術和知識產權壁壘,否則只能放棄。

 

一、突破知識產權壁壘

要想研發噻托溴銨粉吸入劑,就必須突破其化合物、制劑、吸入給藥裝置專有技術形成的專利壁壘,而突破化合物的專利技術壁壘首當其沖。

(一)充分利用世貿組織規則,突破化合物專利壁壘

通過充分分析世貿組織(WTO)《與貿易有關的知識產權協議》(TRIPs協議)及德國勃林格殷格翰公司申請的噻托溴銨化合物專利,我們認為可以通過運用世貿組織規則來突破噻托溴銨化合物專利。

1985年,我國頒布了第一部專利法,但該專利法不包括藥品專利,因此對境外1985年之前申請的藥品專利不施行保護。

1993年,我國修訂專利法,將藥品專利納入保護范圍。根據TRIPs協議,我國對1985年至1993年之間境外申請的藥品專利只保護其制備方法,而不保護其化合物,是所謂的“不完全保護”。但對1993年之后的藥品專利,實施“完全保護”。這就意味著只要能開發出新的制備方法,就能突破1985年至1993年之間境外申請的藥品專利化合物知識產權壁壘。

噻托溴銨是德國勃林格殷格翰公司于1993年申請的藥品化合物專利,落在TRIPs協議內。因此,我們只要能開發出新的噻托溴銨合成路線,就能突破噻托溴銨化合物專利壁壘。

(二)突破制劑專利壁壘

德國勃林格殷格翰公司關于噻托溴銨粉吸入劑的制劑專利主要涉及噻托溴銨與載體組合物,其所述的載體包括乳糖、糖醇類、纖維素類。

美國吸入治療公司關于噻托溴銨粉吸入劑的制劑專利涉及的載體是兩個或兩個以上氨基酸構成的肽。

因此,只要能在載體上取得突破,就能突破噻托溴銨粉吸入劑制劑專利壁壘。

(三)突破吸入給藥裝置專利壁壘

噻托溴銨粉吸入劑是膠囊型吸入粉霧劑,涉及的給藥裝置專利主要是口吸嘴、篩網、膠囊倉、刺囊刺針和刺囊按扭、空氣動力學氣道設計和外觀設計,其中,膠囊倉、刺囊刺針和刺囊按扭、空氣動力學氣道設計是關鍵技術,只要有所改進,就能突破吸入給藥裝置專利壁壘。

 

二、立項研發,技術突破

通過以上分析,我們認為突破噻托溴銨粉吸入劑的專利壁壘具有可行性,可以采用仿創結合策略開發噻托溴銨吸入粉霧劑。于是在2001年立項,弘益研發團隊開始進行技術攻關,取得一系列技術突破,共申請涉及噻托溴銨新合成工藝、噻托溴銨與新型載體組合物、噻托溴銨吸入粉霧劑、吸入給藥裝置、微量微粉膠囊填充裝置等的專利23項,形成具有自主知識產權的噻托溴銨吸入粉霧劑,并將其命名為“弘明瑞”。

(一)新合成工藝

采用東莨菪堿經氫化還原反應制備的東莨菪醇與雙(2-噻吩基)乙醇酸甲酯經酯交換縮合反應生成的雙(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯,再經甲基化溴化反應制得噻托溴銨粗品,精制粗品,制得噻托溴銨原料藥的新合成工藝獲得發明專利。

(二)新型吸入粉霧劑載體

以甘氨酸作為載體,采用微粉化活性成分與甘氨酸組合物制成的能使藥物在肺部有效沉積的新型吸入粉霧劑及其處方和制備工藝以及采用該技術制備的噻托溴銨吸入粉霧劑獲得發明專利。

(三)新型吸入粉霧劑給藥裝置

對給藥裝置的膠囊倉、刺囊刺針和刺囊按扭、空氣動力學氣道設計和外觀設計進行改進后的新型吸入粉霧劑給藥裝置獲得多項實用新型專利和外觀設計專利。噻托溴銨吸入粉霧劑(弘明瑞)使用該新型吸入粉霧劑給藥裝置給藥。

 

三、獲批上市,破繭成蝶

臨床研究結果表明,采用新合成工藝、新型載體、新型生產設施生產,使用新型吸入粉霧劑給藥裝置給藥的弘明瑞治療慢阻肺的療效不劣于德國勃林格殷格翰公司生產的思力華,安全性與思力華相當。

2013年10月9日,弘明瑞獲得國家藥監局批準上市。2014年3月11日,南昌弘益藥業的首條粉霧劑生產線和噻托溴銨原料藥生產線通過藥品GMP認證,取得《藥品GMP證書》,弘明瑞正式上市銷售,其安全性和有效性獲得廣大醫務工作者和患者的廣泛認同。

弘明瑞上市后,弘益研發團隊仍在持續研究和完善相關技術,不斷續寫弘明瑞新的篇章。

 

本文綜合整理自南昌弘益藥物研發團隊,歡迎轉發,禁止轉載,轉載授權請聯系0791-88161315。

 







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